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HER2靶向药物的不良事件可预计可搞定，PRO还是成为临床谈论迫切止境之一。

15%-20%的患者存在HER2扩增或过抒发[1]，进展较快，易出现复发及滚动，生涯期短且预后较差。曲妥珠单抗的问世促使HER2阳性乳腺癌全面投入靶向诊疗时间，后续更多HER2靶向药物不断获批上市，临床实际的诊疗采纳也越来越丰富，根据不同患者施行个体化诊疗，在保证最大疗效的基础上兼顾可及性和安全性是HER2阳性晚期乳腺癌诊疗限制的热门话题。一项发表于《OncoTargets and Therapy》的综述，考究梳理了HER2阳性晚期乳腺癌的诊疗近况，并评估了HER2靶向药物在临床实际中的风险和获益，以期为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供更个体化的诊疗决策[2]。现将该综述中晚期乳腺癌常见HER2靶向药物在临床实际中的风险和获益的推测实质整理如下，以飨读者。

HER2靶向药物的使用为HER2阳性乳腺癌患者带来了新的但愿，随之而来的常见不良响应也为临床实际带来了一定困扰。天然HER2靶向药物的安全性特征不错形容为可预计和可搞定，但了解其不良响应不错匡助临床大夫充分退避和诊断特定药物推测毒性，图1总结了HER2靶向药物推测的常见毒性。

图1. HER2靶向药物推测的常见毒性

常见不良响应

腹黑毒性

充血性心力艰辛（CHF）狠恶妥珠单抗的一种迫切不良响应。常见的症状包括呼吸费事、危坐呼吸、咳嗽、肺水肿和左室射血分数（LVEF）下落。在曲妥珠单抗接济诊疗的一项汇总分析中，97.4%的患者接管过蒽环类化疗，11.3%出现了心血管不良事件。最常见的毒性是无症状或轻度症状性LVEF下落，占总东谈主群的8.7%。严重CHF在接管曲妥珠单抗的患者中相对更常见（2.35 vs 0.8%）。心血管毒性是诊疗中断的主要原因（10.0%），78.1%的腹黑事件发生在诊疗技术。作家强调，多种基线危急身分与腹黑不良事件的发生率更高推测，包括≥60岁、BMI＞25、非高加索种族、高血压既往史以及基线LVEF＜60%[3]。

LVEF下落是可逆的，在之前未接管或同期接管蒽环类药物诊疗的患者中其发生率较低。曲妥珠单抗王人集帕妥珠单抗，以及评估马吉妥昔单抗、T-DM1、图卡替尼和T-DXd的临床谈论中不雅察到腹黑不良事件发生率也较低。具体而言，在HER2CLIMB谈论中未不雅察到与图卡替尼推测的腹黑不良事件[4]，而在DESTINY-Breast03谈论中接管T-DXd诊疗的患者中仅不雅察到2.3%的无症状LVEF下落[5]。

现行指南提出在诊疗技术每3个月进行一次超声心动图监测LVEF[6]。根据2022年欧洲腹黑病学会腹黑肿瘤学指南，发生腹黑不良事件时需通过MDT诊断共同制定临床决策，若是出现严要点功能紧闭（LVEF<40%），即使是无症状患者，也应中断药物诊疗；中度症状性心功能紧闭应暂停诊疗（40%[7]。

然则，LVEF功能紧闭病史不是晚期乳腺癌患者放置曲妥珠单抗诊疗的尺度。前瞻性SAFE-HEaRt谈论评估心功能不全乳腺癌患者大概安全使用HER2靶向药物，随访3.5年时，仅出现1例新发腹黑事件，未出现心源性升天，89%的滚动性疾病患者在1年后仍在接管诊疗。合座平均LVEF有所改善，包括连续接管HER2靶向诊疗的患者和既往接管过蒽环类药物诊疗的患者。这提醒不雅察到的LVEF改善与除生活格式转变外的腹黑保护剂作用一致[8]。

另外，好意思国腹黑病学会基金会/好意思国腹黑协会（ACCF/AHA）指南强调，生活格式转变有助于缩小曲妥珠单抗诊疗技术和诊疗后腹黑事件的发生风险。

泻肚

68.4%接管帕妥珠单抗诊疗的晚期乳腺癌患者出现泻肚，大渊博事件发生在第一个诊疗周期，被分类为轻度或中度泻肚。9.3%的患者发生3-4级泻肚，这些患者对泻肚诊疗药物有充分响应[9]。

泻肚亦然扫数抗HER2 TKI的常见不良事件。

在接管拉帕替尼王人集决策（包括来曲唑、卡培他滨或曲妥珠单抗）诊疗的患者中，泻肚发生率约60%，一样，大渊博病例为1级或2级，并对旧例止泻药（如洛哌丁胺）有充分响应[10]。

在HER2CLIMB谈论中，接管图卡替尼诊疗的患者泻肚发生率为80%，大渊博事件具有自限性，中位抓续时期为8天，在这种情况下不推选使用退避性止泻药[4]。

NALA谈论中接管奈拉替尼诊疗的患者约83%发生一次或屡次泻肚，24.4%的患者叙述了3级泻肚，83.6%的患者在第1周叙述该毒性，是本项谈论中诊疗中止的主要原因。常见诊疗提出包括奈拉替尼剂量递加（第1周：逐日120mg，第2周：逐日160mg；第3周及以后：逐日240mg）或洛哌丁胺退避（提出决策：洛哌丁胺在前2周4mg给药，逐日3次；第3-8周为4mg，逐日2次；从第9周运转按需给药；最大剂量不应跨越16mg/天）[11]。

在PHOEBE谈论中，95%的患者出现泻肚，其中31%为3级，主要发生于第一个诊疗周期[12]。

泻肚是HER2靶向诊疗的常见不良事件，而且，化疗也可能加剧HER2阳性晚期乳腺癌患者泻肚的发生。早期插手和患者教会是保证诊疗技术生活质地的必要身分。

恶心和吐逆

在DESTINY-Breast03教诲中，76％的患者叙述出现恶心，49％的患者叙述吐逆，但大渊博事件为1级或2级，仅6.6％和1.6％的患者离别出现3级恶心和吐逆。而且，恶心和吐逆在第一个诊疗周期最为常见[5]。NCCN止吐临床实际指南将T-DXd归类为中等致吐风险药物，并推选几种退避性止吐决策以减少潜在吐逆的发生，包括5-HT受体拮抗剂和皮质类固醇[13]。

皮肤响应

皮疹是帕妥珠单抗大渊博临床教诲中常见的不良响应，常常为初级别，常见发达包括丘疹脓疱或类痤疮病变。常见退避提出包括使用至少SPF 15的防晒霜和高频率皮肤保湿。四环素类药物（米诺环素或多西环素）以及局部皮质类固醇适用于诊疗2级或3级皮疹[14]。使用图卡替尼诊疗的患者中昆玉抽象征的发生率为65％，其中14％为≥3级事件[4]。

血小板减少

在T-DM1的晚期乳腺癌临床教诲中，28%的患者叙述了血小板减少，是导致停药（2.6%）的最常见不良事件[15]。推选诊疗计谋为缩小T-DM1剂量。

转氨酶升高

T-DM1与转氨酶升高推测，指南提出关于1-2级事件，连续诊疗而无需延伸或减少剂量；关于3级AST或ALT升高，应中断药物诊疗，还原至2级或以下后可缩小剂量再交运转诊疗；在诊疗技术任何时期发生的4级AST或ALT升高（跨越平素上限的20倍），无论诊疗情况奈何，均应恒久停用T-DM1[16]。接管图卡替尼诊疗的患者中，9%因ALT、AST或胆红素升高而需要缩小剂量[4]。因此，接管T-DM1或图卡替尼诊疗的患者应按时进行肝功能检讨。

间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎

一项发表在《ESMO OPEN》的汇总分析炫夸，判定为T-DXd推测的ILD/非感染性肺炎的总体发生率为15.4%，渊博为初级别事件（1级或2级，77.4%）；87.0%的患者在T-DXd首次给药后12个月内首次发滋事件。作家叙述ILD/非感染性肺炎的风险身分包括：年齿<65岁、剂量>6.4mg/kg、血氧实足度<95%、中度/重度肾损伤、存在肺部并发症和自初度诊断的时期>4年。按时监测（包括按时胸部CT）和类固醇早期插手是改善结局的迫切次序；探索ILD/肺炎的潜在致病身分并放置其他潜在原因十分迫切；在接管T-DXd诊疗的患者中，提出呼吸团队介入参与ILD/肺炎的搞定[17]。

超敏响应

这种常见诊疗推测不良响应常常发达为呼吸费事、支气管痉挛、心动过速和血氧实足度缩小。其他症状可能包括头痛、恶心和皮疹。提出使用抗组胺药物和/或类固醇进行症状搞定。

眼毒性

EGFR通路与角膜和结膜细胞的移动和增殖推测。HER2在上层细胞高抒发，HER2靶向诊疗与结膜和角膜上皮细胞更新历程的转变推测。因此，HER2靶向药物的常见不良响应包括结膜炎、角膜炎、流泪、干眼抽象征和主张暧昧，这些不良响应可能在约5％的患者中发生[18]。

值得精采的是，由于细胞毒药物的潜在影响，ADC可能增多眼毒性的发生风险。在DESTINY-Breast01谈论中，11.4％接管T-DXd诊疗的患者叙述了干眼抽象征[19]。SYD985诊疗实体瘤的一项Ⅰ期剂量递加和剂量扩张谈论炫夸，扫数级别和3级眼部不良响应中，78.1％和21.3％被判定为与SYD985推测，包括结膜炎和干眼抽象征。眼部不良响应导致20.8％的患者停药，导致22.9％的患者剂量减少。即使在谈论中进行了不同级别的缓解计谋，包括润滑眼药水和按时眼部检讨，但仍然出现了眼毒性[20]。

眼毒性是HER2靶向诊疗的潜在不良响应，可能影响生活质地。根据具体诊断，提出实时转诊至眼科大夫，并使用眼部润滑剂、东谈主工泪液和局部血清等诊疗要领。而且，可减少剂量或住手用药以缓解推测不良事件。

患者叙述结局（PRO）

连年来，越来越多的临床教诲运转爱好并将PRO动作迫切止境之一，以更全面地评估诊疗后果和患者的生活质地。生活质地问卷（QoL）是评估PRO的最常用器具，其中，乳腺癌患者人命质地测定量表FACT-B是HER2阳性晚期乳腺癌临床谈论中使用最芜俚的问卷之一[21]。好多临床谈论未不雅察到乳腺癌患者生活质地点面的改善，但在某些情况下，症状恶化时期延伸具有统计学互异。

在CLEOPATRA谈论中，与对照组比拟，接管帕妥珠单抗诊疗的患者临床症状恶化时期延伸8.4周[22]。

EMILIA谈论炫夸，T-DM1组比拟拉帕替尼组显赫延伸临床症状恶化时期（7.1个月 vs 4.6个月）[23]。

DESTINY-Breast03谈论炫夸，关于扫数事前指定的PRO变量，T-DXd组的至明确恶化时期在数值上均优于T-DM1组，而且，在心事症状和情感功能上具有统计学互异，提醒T-DXd诊疗能有用延伸HER2阳性晚期乳腺癌患者的QoL恶化[24]。

在HER2CLIMB谈论中，根据VAS量表，接管图卡替尼诊疗的脑滚动患者症状恶化风险显赫缩小[4]。

一项纳入CLEOPATRA、EMILIA和MARIANNE谈论的汇总分析炫夸，根据FACT-B评分的PRO是OS和PFS的孤苦预后身分[21]。

因此，评估PRO关于了解患者真确体验和诊疗后果至关迫切。需要精采的是，HER2阳性动作乳腺癌的极端亚型，疾病进度、脑滚动高发以及HER2靶向药物的推测毒性等身分均条件给与更具体的器具评估PRO，如PRO-CTCAE可根据预期的药物反作用和患者疾病特色，量身定制出适用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的评估器具。

总结

跟着临床上对乳腺癌HER2靶向诊疗限制的抓续探索，不断清爽出新的诊疗药物和诊疗决策，无疑为更多乳腺癌患者带来福音。现存指南中对HER2阳性晚期乳腺癌的诊疗推选较为明确，临床谈论已矣提供了有用的循证字据；同期，安全性和PRO亦然药物排兵列阵的迫切探究身分，充分探究推测药物可能带给患者的风险，制定退避不良事件发生的有用次序及对症诊疗来削弱使用历程中的不良事件，从而最大程度地减少疾病给患者带来的灾荒。

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